在諾貝爾獎一百多年歷史中，第位得主近千人次的醫(yī)學獲獎者來自歐美發(fā)達國家，而在亞洲范圍內，諾獎日本獲獎者數量高居首位。從退

至今，無薪日本已有超30位諾獎得主，科研其中有6位獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。日本

撰文 | 燕小六、第位得主凌駿、醫(yī)學汪航

北京時間10月6日下午5時30分許，諾獎2025年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎揭曉。從退

美國科學家Mary E. Brunkow、無薪Fred Ramsdell和日本科學家Shimon Sakaguchi因在外周免疫耐受領域的科研發(fā)現而獲獎。今年，日本諾貝爾獎單項獎金為1100萬瑞典克朗，合人民幣834.526萬元。

評選委員會認為，他們的研究發(fā)現了免疫系統(tǒng)的“衛(wèi)士”——調節(jié)性T細胞，促進了潛在療法的開發(fā)。目前，這些療法正在進行臨床試驗，有望治療或治愈自身免疫性疾病，提供更有效的癌癥療法，并預防干細胞移植后的嚴重并發(fā)癥。

“醫(yī)學界”注意到，曾從知名大學退學的坂口志文（Shimon Sakaguchi），成為第6位獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的日本籍科學家。

據不完全統(tǒng)計，在諾貝爾獎一百多年歷史中，近千人次的獲獎者來自于歐美發(fā)達國家，而在亞洲范圍內，日本獲獎者數量高居首位——截至今日，日本共誕生了包括文學獎在內的超30位諾貝爾獎得主，其中生理學或醫(yī)學6位。

退學后，他成為一名“無薪”研究生

1951年，坂口志文出生于日本滋賀縣。

他家附近有山有水，可謂是看著壯麗的大自然長大。上初中時，坂口志文想過當畫家、雕塑家，還曾在美術社做塑料雕塑，家里有不少他的參賽獎狀。

但受到父母影響，坂口志文沒有走上藝術道路。

他的父親是一名高中老師，藏書無數。從小，坂口志文就愛待在家里看書，小學時就戴上眼鏡。他的母親出身醫(yī)學世家，家里有多名親戚是醫(yī)生，坂口志文因而對醫(yī)學產生興趣，立志要成為像卡爾·雅斯貝爾斯這樣的哲學家、精神病學家。

高中畢業(yè)后，坂口志文復讀一年，考入京都大學醫(yī)學部，和父親成為“校友”。后者畢業(yè)于該校哲學系。

坂口志文第一次接觸免疫學，是在大學期間的一次講座上。那次講座聚焦免疫學“識別自己，排除非己”，讓他感受到哲學的深度，點燃了他對免疫學的研究熱情。

1976年從京都大學醫(yī)學部畢業(yè)后，獲得醫(yī)師資格的坂口志文選擇讀研。在做病理實驗期間，他一度覺得無趣，不太相信自己能堅持。

坂口志文

正當其徘徊不定時，1976年，愛知縣癌癥中心西冢泰章（Yasuaki Nishizuka）教授團隊的一篇論文引起坂口志文的注意，為其指明了今后的研究之路。

該文顯示，西冢團隊從3日齡的小鼠身上切除胸腺，隨后實驗鼠出現多組織炎癥。胸腺是產生免疫細胞的地方，那里產生的細胞叫“T細胞”，是“Thymus”的縮寫。

理論上，實驗鼠會因胸腺切除、T細胞減少而出現免疫力下降。結果恰恰相反：根據西冢團隊文章，小鼠的免疫系統(tǒng)異常亢奮乃至失控，最終引發(fā)多種自身免疫性問題。

為什么小鼠胸腺被切除，免疫細胞會開始“自我攻擊”？難道這些具備“自毀程序”的免疫細胞就存在于小鼠體內？胸腺中是否存在一些特殊細胞能抑制它們？坂口志文浮想聯(lián)翩。

他從基因相同的小鼠體內提取成熟T細胞，將其注入無胸腺小鼠體內，也有類似發(fā)現：某些T細胞似乎能保護無胸腺小鼠，免受自身免疫疾病侵襲?！懊庖呦到y(tǒng)中必然存在某種起著‘安保’作用的細胞群，它們能抑制其他T細胞的活性，維持免疫平衡。”

為了更好地深入探究，1977年，坂口志文從京都大學研究生院退學，加入愛知縣癌癥中心，成為一名“無薪”研究生，師從西冢泰章教授。此后，他又為了博士學位回到京都大學，于1983年獲得該校醫(yī)學博士學位。

突破性發(fā)現：新型T細胞亞群誕生

值得注意的是，直到這時，學術界并不廣泛認可“抑制免疫反應的免疫細胞”等概念，并對相關研究退避三舍。

坂口志文毅然踏上赴美求學之路，獲得露西爾·馬基慈善信托（Lucille P. Markey Charitable Trust）提供8年的薪水和研究經費支持。這是由一位大牧場主遺孀設立的慈善基金，是當時豐厚的獎學金之一。

在進一步的研究中，坂口志文用到表面攜帶CD4蛋白的輔助性T細胞。這類細胞通常負責激活免疫系統(tǒng)，但在他的實驗中卻表現出抑制效應。他由此提出假說：攜帶CD4的T細胞中，必然存在著功能迥異的亞型。

1995年，坂口志文在《免疫學雜志》發(fā)文，宣布一個顛覆傳統(tǒng)免疫調控認知的新發(fā)現：一個全新的T細胞亞群。

研究證實，這類具有免疫抑制功能的T細胞不僅攜帶CD4蛋白，其表面還特異性地表達著關鍵分子“CD25蛋白”。這一新發(fā)現的T細胞類別被命名為“調節(jié)性T細胞”。

2003年，隨著調節(jié)性T細胞日益受到關注，學術界出現另一個決定性發(fā)現：Foxp3分子。

這是控制調節(jié)性T細胞功能的關鍵轉錄因子，當其在未成熟的T細胞中被激活，會變成與調節(jié)性T細胞具有相同功能的細胞。

坂口志文對這一發(fā)現亦有杰出貢獻，這也補上了調節(jié)性T細胞證據鏈中最后一塊關鍵的拼圖。此時距離坂口志文首次提出相關假說已經過去將近20年。

因在調節(jié)性T細胞領域的開創(chuàng)性貢獻，坂口志文獲得多項國際重磅獎項，包括素有“準諾貝爾獎”之稱的克拉福德獎（2017年）、日本科學院獎（2012年）、加拿大蓋爾德納獎（2015年），以及被稱為“德國醫(yī)學獎”的保羅·埃爾利希和路德維希·達姆施泰特獎（2020年）等。

2020年，坂口志文獲得保羅·埃爾利希和路德維希·達姆施泰特獎

回顧研究之路，坂口志文曾說自己是一個幸運的人。

他非常感謝那些欣賞其研究、并在重要時刻伸出援手的人。坂口志文認為，培養(yǎng)科研人員的必要條件有兩點：一是發(fā)現和把握住有趣的研究種子；二是對有潛力的研究項目給予更慷慨的支持。

“科研人員必須把自己的工作放在大局中。在這個過程中，要把自己的想法和別人的進行比較，不斷思考自己解釋了什么，解釋到什么程度，哪里有不足。因為要想真正了解某件事情，并不是光看書就能了解的，需要時間讓知識沉淀在正確的地方，才能夠更好地運用?！?/p>

這段自白如同他的人生經歷：剛開始研究時，坂口志文曾希望在40歲前證明自己的假設，為此，他花了更長時間才得以實現。

日本屢獲諾獎的經驗

包括坂口志文在內，截至目前，已有6位日本科學家獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

1987年，日本生物學家利根川進(Susumu Tonegawa）因在發(fā)現抗體多樣性產生的遺傳學原理方面的杰出成就，成為該國第一位獲此殊榮的科學家。值得一提的是，利根川進也是在免疫學領域，“獨得諾貝爾獎”的唯一一人。

進入21世紀后，在干細胞再生醫(yī)學領域，日本京都大學干細胞科學家山中伸彌(Shinya Yamanaka)開創(chuàng)了新的里程碑。

多能干細胞，具有在成人體內形成任何細胞類型的潛力。2006年，山中伸彌成功發(fā)現了讓成體細胞“返老還童”的辦法，誘導其回到類似胚胎發(fā)育早期的狀態(tài)，創(chuàng)造了誘導性多能干細胞（iPSC），并因此榮獲了2012年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

iPS細胞技術的出現，極大地推動了再生醫(yī)學的發(fā)展。目前，基于iPS細胞的療法已在多種疾病的治療研究中展現出巨大潛力。

除了山中伸彌，2010年到2020年的十年間，還有3位日本科學家獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

2015年，日本有機化學家、北里大學榮譽教授大村智(Satoshi ōmura)，因發(fā)現并開發(fā)出伊維菌素，與中國科學家屠呦呦等人共同獲得了諾貝爾獎。

伊維菌素的發(fā)現，挽救了上億人的生命，極大降低了影響全球最貧困人口、令人聞風喪膽的熱帶寄生蟲病負擔，被譽為是20世紀自青霉素發(fā)現以來，對人類貢獻最重大的發(fā)明之一。2005年，大村智當選中國工程院外籍院士。

2016年和2018年，日本生物學家大隅良典(Yoshinori Ohsumi)、免疫學家本庶佑(Tasuku Honjo)分別又榮獲了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

其中，大隅良典因“對細胞自噬機制的發(fā)現”，成為21世紀第2位諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的單人得主。他在諾貝爾獎頒獎典禮上還提到，“在年輕世代中，極短期間就要交出研究成果的情況，越來越嚴重。我希望打造出一方個人能盡情探究其志趣的科學凈土?！?/p>

京都大學教授本庶佑則共同發(fā)現了免疫檢查點蛋白PD-1，推動癌癥免疫療法發(fā)展。近年來，以PD-1抑制劑為代表的免疫療法，已成為人類對抗癌癥最有利的武器，挽救了不計其數的癌癥患者和他們的家庭。

日本科學家在諾貝爾獎領域的表現居亞洲領先地位。迄今為止，日本共誕生了超30名諾獎得主，其中包括物理學12位、化學8位、生理學或醫(yī)學6位、文學3位。

曾有機構專門對日本諾獎進行過系統(tǒng)梳理，結果發(fā)現，“拿諾獎”絕非規(guī)劃出來的，而是水到渠成。其成果是自發(fā)研究，亦是在高度活躍的基礎研究積累中所誕生。

以基礎研究為例，早在1960年，日本政府便制定了力爭將國民收入的2%用于科研這一目標，到20世紀70年代，這一目標達成。在1970年，日本對基礎研究的經費占總科研經費高達23.3%，之后的20年里一直保持10%以上的水平。

與此同時，教育經費也在這一時期處于大幅增長趨勢。日本當年這些“投資未來”的規(guī)劃，終在幾十年后得到了回報，尤其是在21世紀初，日本曾連續(xù)獲得19次諾獎，被外界看成是日本基礎科學整體崛起的強烈信號。

因此，業(yè)內普遍認為，對基礎研究的持續(xù)投入、對高等教育的大力發(fā)展、對科研氛圍的積極營造等因素，為日本的科學家們創(chuàng)造了一個得天獨厚的教育環(huán)境和科研氛圍。