10月8日，甲醫(yī)《肝臟病學(xué)雜志》發(fā)文報(bào)告了全球首例活人體內(nèi)豬肝移植術(shù)，生首由中國醫(yī)生團(tuán)隊(duì)完成。次披

一名71歲的露移男性患者接受移植后存活171天，其中有38天依靠豬肝維持生命。植豬者死該研究被國際專家高度評價(jià)。肝天

撰文 | 燕小六

“本次中國研究是后患世界肝病學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)里程碑！”當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月8日，甲醫(yī)國際權(quán)威期刊《肝臟病學(xué)雜志》發(fā)文稱。生首

該文報(bào)告了全球首例活人體內(nèi)豬肝移植術(shù)，次披由安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、露移云南農(nóng)業(yè)大學(xué)等聯(lián)合團(tuán)隊(duì)完成。植豬者死

根據(jù)論文，肝天因終末期肝病，后患1名71歲的甲醫(yī)男性患者接受了基因編輯豬肝移植，在術(shù)后存活171天，其中38天依靠豬肝維持生命。這表明，基因編輯豬肝能在人體內(nèi)產(chǎn)生蛋白質(zhì)、膽汁和凝血因子。

通訊作者之一、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院院長孫倍成用“史無前例”來形容該手術(shù)。他告訴媒體：“以前人們總是說，肝臟太復(fù)雜了，與心臟、腎臟相比，不適合做異種移植。經(jīng)過這次嘗試，我認(rèn)為未來人們的看法會(huì)改變，異種肝臟移植是可行的?！?/p>

圖源：Journal of Hepatology

“存活171天，堪稱史無前例”

根據(jù)論文，這項(xiàng)突破性手術(shù)完成于2024年5月。

患者因乙肝肝硬化入院治療，肝右葉有一個(gè)巨大的惡性腫瘤，大小約在15x11x10厘米。接診醫(yī)生嘗試縮小腫瘤，但介入手術(shù)、抗腫瘤血管生成治療等均未成功，肝右葉腫瘤隨時(shí)可能破裂。

評估認(rèn)為，他無法耐受肝右葉切除，不建議手術(shù)，因?yàn)槭Ｓ喔闻K功能差，發(fā)生急性肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)極高。

在沒有常規(guī)治療方案可選的情況下，基因編輯豬輔助性肝臟移植成為挽救生命的唯一過渡性方案。

征得患者、家屬等知情同意后，研究團(tuán)隊(duì)決定切除患者肝右葉腫瘤，保留左側(cè)肝臟，然后將基因編輯豬的514克肝臟，植入其右側(cè)肝窩內(nèi)以進(jìn)行原位輔助性移植。

供體豬來自云南農(nóng)業(yè)大學(xué)魏紅江團(tuán)隊(duì)，體重約32公斤。團(tuán)隊(duì)預(yù)先敲除了3個(gè)豬異種糖抗原合成基因、過表達(dá)7個(gè)人類基因，以降低排斥風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)節(jié)凝血功能。

豬肝植入患者體內(nèi)后，立即呈現(xiàn)紅潤色澤，金黃色膽汁從外膽管流出。術(shù)后第1天，患者的其他肝功能指標(biāo)顯著改善。第7天，患者能下地自由活動(dòng)。

同期超聲檢查顯示，移植豬肝血流正常，膽汁分泌量隨時(shí)間推移逐漸增加，術(shù)后第16天時(shí)達(dá)到約400mL，隨后膽汁分泌量開始減少，穩(wěn)定在每天150mL左右。自身殘余的左半肝功能較術(shù)前有所改善。

術(shù)后多項(xiàng)檢查顯示，移植豬肝產(chǎn)生膽汁、白蛋白和凝血因子。這些物質(zhì)在患者血清中均可檢測到。豬白蛋白被證實(shí)具有活性，且聯(lián)合白蛋白池、維持了正常的膠體滲透壓。這都表明，豬肝至少在短期內(nèi)能夠承擔(dān)關(guān)鍵的肝臟功能。

此外，患者僅使用獲批的標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制藥物，未使用實(shí)驗(yàn)性藥物，也未出現(xiàn)超急性和急性排斥反應(yīng)。

但到術(shù)后第25天，情況開始變化，患者陸續(xù)出現(xiàn)異種移植相關(guān)血栓性微血管病表現(xiàn)。先是其心臟壓力逐漸增大。緊接著，出現(xiàn)與異種移植相關(guān)的炎癥指標(biāo)。經(jīng)過藥物治療、血漿置換等，其器官功能仍繼續(xù)惡化。

到第37天，患者血壓驟降，心率加快，意識(shí)模糊。醫(yī)生評估認(rèn)為其自身肝臟已具備足夠功能、維持生命，決定次日手術(shù)移除豬肝。

在這之后，患者反復(fù)出現(xiàn)上消化道出血，這是肝硬化晚期患者常見且危險(xiǎn)的狀況。多次內(nèi)鏡止血、栓塞等處理未見成效。到術(shù)后第171天，患者因出血去世。

“存活171天，堪稱史無前例。這個(gè)案例證明，基因編輯豬肝或可以在人體內(nèi)長期發(fā)揮作用。”孫倍成告訴媒體，他對患者及其家人懷有極大的敬意，“我們應(yīng)當(dāng)感謝所有為異種器官移植作出巨大貢獻(xiàn)的患者及家屬?！?/p>

全球首例輔助性異種豬肝移植術(shù)資料圖，攝于2024年。/圖源：云南農(nóng)業(yè)大學(xué)官網(wǎng)

豬肝活體移植，仍然面臨諸多挑戰(zhàn)

“這真的具有開創(chuàng)性！作為一名肝移植專家，它為我打開了全新的視野和思路?！?/p>

上述研究發(fā)表后，《肝臟病學(xué)雜志》共同主編，德國漢諾威醫(yī)學(xué)院胃腸病學(xué)、肝病學(xué)、傳染病和內(nèi)分泌學(xué)系教授海納·韋德邁耶（Heiner Wedemeyer）告訴媒體。

不久前，海納曾接診一名急性肝衰竭患者，由于合并癌癥、無法做同種器官移植。“如果能用豬肝做輔助性移植，給她幾周時(shí)間、等待自身肝臟恢復(fù)，我一定會(huì)這么做?！?/p>

根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，每年有數(shù)千名患者在等待器官移植的過程中死亡。僅在中國，每年就有數(shù)十萬人經(jīng)歷肝衰竭，但接受肝臟移植的患者仍是少數(shù)。

海納也是《肝臟病學(xué)雜志》隨刊社論的作者之一。他在文中寫道：“移植肝病學(xué)的新時(shí)代已經(jīng)開啟”“它樹立了一個(gè)新的標(biāo)桿，并將成為該領(lǐng)域未來發(fā)展的重要參考”。

他認(rèn)為，前述個(gè)案顯示，盡管時(shí)間短暫，但基因編輯豬肝成功植入了人體，在術(shù)后早期承擔(dān)關(guān)鍵的肝臟功能。這或能為急性肝衰竭、慢性肝病急性加重、肝細(xì)胞癌患者等，開辟全新的治療路徑。

海納也坦言，在將此類方法推廣至更廣泛的臨床應(yīng)用前，相關(guān)領(lǐng)域仍有很長的路要走。

幾十年來，異種器官移植一直被視為解決器官短缺的潛在方案。近年來，包括中國在內(nèi)，全球已有數(shù)例成功的心臟、腎臟異種移植報(bào)告。

但異種肝臟移植一直被認(rèn)為“不同于心臟或腎臟，難度更大”。這是因?yàn)槌嗣庖吲女?，肝臟還存在額外的生理不相容性等問題，涉及多種酶系統(tǒng)、代謝合成功能等。

此前，豬到靈長類動(dòng)物的肝臟移植臨床前模型顯示，術(shù)后靈長類動(dòng)物的生存期僅為數(shù)天到數(shù)周，遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于異種心臟或腎臟移植所能達(dá)到的生存期。

因此大多數(shù)研究認(rèn)為，異種肝臟更適合作為臨時(shí)“橋梁”：急性肝衰竭等患者苦等同種器官移植未果時(shí)，豬肝移植或能解燃眉之急、作為一個(gè)過渡治療手段。

“豬肝活體移植領(lǐng)域現(xiàn)在面臨一系列緊迫問題，包括：我們?nèi)绾芜M(jìn)一步克服免疫和生理不相容性？基因編輯能否提高移植物的存活率、減少并發(fā)癥？異種肝臟支持的實(shí)際臨床需求和適用場景是什么？我們?nèi)绾味x合適的患者群體……”《肝臟病學(xué)雜志》隨刊社論寫道。

海納還表示，預(yù)計(jì)今年年底，科學(xué)界將啟動(dòng)首個(gè)臨床研究，旨在測試基因編輯豬肝作為體外肝臟支持系統(tǒng)，能否維持72小時(shí)功能、惠及慢性肝衰竭急性發(fā)作患者。

全球首例輔助性異種豬肝移植術(shù)手術(shù)團(tuán)隊(duì)合影資料圖，攝于2024年。/圖源：央視網(wǎng)

豬器官移植，中國進(jìn)入全球第一梯隊(duì)

近年來，全球?qū)W者已接連完成豬心、豬腎、豬肝的人體移植。我國在異種大器官移植領(lǐng)域也有十余年探索，現(xiàn)已進(jìn)入全球第一梯隊(duì)，創(chuàng)下多個(gè)“里程碑紀(jì)錄”。

今年8月末，廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院器官移植團(tuán)隊(duì)宣布，成功將豬肺移植入一名腦死亡患者體內(nèi)。這是全球首次在人體中嘗試豬肺移植。9天觀察期內(nèi)，移植豬肺保持活力和功能。

今年1月7日，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院團(tuán)隊(duì)于全球首次將一只6基因編輯豬的全肝，原位移植到一名腦死亡患者體內(nèi)。中國科學(xué)院院士竇科峰表示，這既是異種器官移植領(lǐng)域的重大突破，也是異種肝移植向臨床邁進(jìn)的關(guān)鍵一步。

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在2024年3月，還完成了世界首例基因編輯豬肝到腦死亡個(gè)體的異位輔助移植。在不切除患者原有肝臟的基礎(chǔ)上，將基因編輯豬肝的肝動(dòng)脈連接患者腹主動(dòng)脈，將豬門靜脈對接患者下腔靜脈，建立膽汁外引流通道。

豬肝在這名腦死亡患者體內(nèi)，成功存活并正常工作10天。期間，豬肝正常運(yùn)行，產(chǎn)生膽汁和豬血清白蛋白，維持穩(wěn)定血流，沒有出現(xiàn)排異跡象。

值得注意的是，截至9月23日，我國首例基因編輯豬腎移植患者，已在術(shù)后存活超過200天。這刷新了亞洲異種器官移植領(lǐng)域的最長存活紀(jì)錄，也創(chuàng)下全球第二的存活紀(jì)錄，意義重大！

“可以說，中美都達(dá)到了異種器官移植的重要里程碑，邁過一道很關(guān)鍵的門檻。術(shù)后的前6個(gè)月對器官移植患者來說是風(fēng)險(xiǎn)最高的時(shí)期。渡過這一時(shí)期，意味著邁過了超急性和加速急性排斥反應(yīng)?！?/p>

該例手術(shù)供體豬的提供方、成都中科奧格生物創(chuàng)始人潘登科教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，基因編輯豬腎移植或?qū)⒃?年內(nèi)成為一項(xiàng)常規(guī)的移植手術(shù)。