▲瑪麗·E·布倫科、弗雷德·拉姆斯德爾和坂口志文（Shimon Sakaguchi）。細胞圖/諾貝爾獎委員會官網(wǎng)

10月6日，何識獲一年一度備受矚目的別敵諾貝爾獎如約開獎，首個揭曉的揭開依然是生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

當天，諾獎瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，免疫們因謎團將2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予美國的細胞瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和日本的何識獲坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰這三位科學(xué)家在外周免疫耐受方面的別敵發(fā)現(xiàn)。

揭開免疫系統(tǒng)識別敵我謎團

每個人的生存，都得益于自身強大的諾獎免疫系統(tǒng)。但是免疫們因謎團，免疫系統(tǒng)為何能“非秦者去，細胞為客者逐”，何識獲只識別和攻擊入侵的病原體和異體物質(zhì)，而不會傷害人體自身的細胞和器官，一直是一個謎。這三位科學(xué)家，正是因揭開免疫系統(tǒng)識別敵我的謎團而獲得今年的諾獎。

人體的免疫系統(tǒng)，主要由T細胞、B細胞、淋巴結(jié)、胸腺和骨髓等組成。其中，T細胞又分為輔助性T細胞、殺傷性T細胞。輔助性T細胞不斷在身體中巡邏，如果發(fā)現(xiàn)入侵的微生物，就會向其他免疫細胞發(fā)出警報，由后者對病原體發(fā)起攻擊。殺傷性T細胞可根除被病原體感染的細胞，還可以攻擊腫瘤細胞。

但是，T細胞需要首先發(fā)現(xiàn)誰是敵人，誰是自家人，這就要由T細胞上面的受體來識別。T細胞上的受體像拼圖一樣，有不同的形狀。理論上，人體可以通過基因編碼創(chuàng)造超過 10的15次方個不同的T細胞受體，以識別形形色色的入侵者或敵人。

最早的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)是在30年前

早在1995年，日本名古屋愛知縣癌癥中心研究所的坂口志文就在《免疫學(xué)雜志》上首先發(fā)表研究結(jié)果，宣稱發(fā)現(xiàn)了一類全新的T細胞，其特征在于其表面攜帶CD4受體，同時還攜帶一種稱為CD25的受體（蛋白質(zhì)）。

后來，這類T細胞被坂口志文命名為調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）。這種細胞可以讓其他T細胞，如殺傷性T細胞平靜下來，不攻擊自己人。

但是，調(diào)節(jié)性T細胞的存在和功能還只是一個假說，需要更多的研究來證實。美國的瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾，便是通過一系列研究證明了調(diào)節(jié)性T細胞的存在和功能。通過對因輻射而患壞血病的小鼠進行研究，他們?nèi)〉昧诉@些深入的發(fā)現(xiàn)。

在過往的研究中，他們發(fā)現(xiàn)，受到輻射的小鼠患壞血病的主要是雄鼠，而雌鼠可以免于這樣的災(zāi)難。他們意識到，這可能是因為壞血病的基因突變位于小鼠的X染色體上。雌性小鼠有兩條X染色體，其中一條具有健康的DNA，因此能得到保護，但雌性小鼠可以將壞血病突變遺傳給下一代。

因此，他們決定尋找壞血病小鼠的突變基因。不過，這在1990年代就像大海撈針一樣極為困難，因為小鼠中X染色體的DNA是由約1.7億個堿基配對核苷酸組成。

經(jīng)過大量的艱苦研究和基因檢測，最后他們找到了導(dǎo)致壞血病的基因Foxp3基因。這個基因不只是以前未知的，而且與一組稱為叉頭盒（Fox）的基因有許多相似之處。這些基因調(diào)節(jié)其他基因的活性，從而影響細胞發(fā)育。

發(fā)現(xiàn)能促進研發(fā)癌癥新療法

在小鼠中的發(fā)現(xiàn)，還不足以說明人類壞血病的原因。在研究中，布倫科和拉姆斯德爾還發(fā)現(xiàn)，一種罕見的自身免疫性疾病——X連鎖多內(nèi)分泌腺病腸病伴免疫失調(diào)（IPEX，也與X染色體有關(guān)）可能是壞血小鼠病的人類變體。

在收集大量基因數(shù)據(jù)庫的信息時，他們進一步發(fā)現(xiàn)了與小鼠壞血病基因相似的人類基因，即Foxp3。而且，在來自世界各地的兒科醫(yī)生的幫助下，他們收集了受IPEX影響的男孩的樣本，確認Foxp3基因就是人類壞血病的有害突變。

發(fā)現(xiàn)Foxp3基因后，進一步證實了調(diào)節(jié)性T細胞的功能和重要性。

兩年后，坂口志文和其他研究人員令人信服地證明Foxp3基因控制調(diào)節(jié)性T細胞的發(fā)育。這些細胞，可以防止其他T細胞錯誤地攻擊人體自身的組織。這種情況，即被稱為外周免疫耐受。

調(diào)節(jié)性T細胞還可以確保免疫系統(tǒng)在消滅入侵者后平靜下來，因此，它不會繼續(xù)以最快的速度工作。

雖然發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細胞具有識別敵我的能力，只是一種基礎(chǔ)研究，但在生命過程和醫(yī)療中具有極為重要的作用，包括抑制免疫反應(yīng)、維持免疫耐受、消除逃逸的自身反應(yīng)性T細胞，以及可以研發(fā)針對疾病的新藥物。

諾獎評審團認為，“他們的發(fā)現(xiàn)為一個新的研究領(lǐng)域奠定了基礎(chǔ)，并促進研發(fā)癌癥和自身免疫性疾病等的新療法”。這個新領(lǐng)域，指的就是外周免疫耐受。

由此也可看到，今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎秉持了過去的傳統(tǒng)，把獎勵授予那些重大發(fā)現(xiàn)和能衍生更多更好產(chǎn)品，以服務(wù)于社會和公眾的研究結(jié)果。

撰稿 / 張?zhí)锟保破兆骷遥?/p>

編輯 / 柯銳

校對 / 盧茜

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